Herstellungsherausforderungen von Biosimilaren: Komplexe Produktion im Detail

Ein Biosimilar ist kein Generikum. Das ist der entscheidende Unterschied, den viele nicht verstehen. Generika sind kleine chemische Moleküle, die sich wie Legosteine zusammensetzen lassen - identisch, wiederholbar, einfach zu kopieren. Biosimilare dagegen sind lebende Moleküle, produziert in Zellen, die wie kleine Fabriken arbeiten. Sie bestehen aus Tausenden von Atomen, mit komplexen Verzweigungen, Zucker-Anhängseln und dreidimensionalen Formen, die entscheiden, wie sie im Körper wirken. Und genau das macht ihre Herstellung so schwierig: Biosimilare können nicht einfach nachgebaut werden. Sie müssen nachgeahmt werden - und das mit einer Genauigkeit, die fast unmöglich erscheint.

Die Regel: Der Prozess definiert das Produkt

In der Chemie gilt: Gleiche Zutaten, gleiche Reaktion = gleiches Ergebnis. Bei Biosimilaren gilt das nicht. Hier ist der Produktionsweg alles. Eine winzige Änderung im Temperaturprofil, im pH-Wert der Nährlösung oder in der Sauerstoffzufuhr während der Zellkultur kann die Struktur des Endprodukts verändern. Diese Struktur bestimmt, ob das Medikament wirkt, wie schnell es abgebaut wird und ob es Nebenwirkungen auslöst. Das nennt man die kritischen Qualitätsmerkmale - kurz CQAs. Ein Biosimilar-Entwickler hat keinen Zugang zum geheimen Rezept des Originalmedikaments. Er muss das Produkt wie einen Fingerabdruck analysieren: Welche Zuckerreste sind angehängt? Wie ist das Protein gefaltet? Welche Varianten entstehen dabei? Und dann versuchen, mit völlig anderen Zellen, anderen Bioreaktoren und anderen Prozessen genau das gleiche Ergebnis zu erzielen. Es ist, als würde man ein Raffaello-Konfekt nachmachen, ohne zu wissen, welche Milch, welchen Zucker oder welche Temperatur der Hersteller verwendet hat.

Glykosylierung: Der heimliche Schlüssel

Einer der größten Knackpunkte ist die Glykosylierung. Das sind Zucker-Moleküle, die an das Protein angeheftet werden. Sie sind nicht Teil der genetischen Anweisung. Sie entstehen durch die Zelle - und die Zelle reagiert auf jede kleine Veränderung in ihrer Umgebung. Ein leicht anderer Nährstoff, ein paar Minuten mehr Kulturzeit, eine andere Bioreaktor-Größe - und die Zuckerstruktur verändert sich. Das klingt harmlos. Ist es aber nicht. Andere Zuckerstrukturen bedeuten: Das Medikament wird schneller aus dem Blut entfernt. Es bindet schlechter an seine Zielzellen. Oder - noch schlimmer - es löst eine Immunreaktion aus. Ein Biosimilar, das nur 5 % anders glykosyliert ist, kann klinisch nicht gleichwertig sein. Deshalb messen Hersteller diese Zucker-Muster mit hochauflösenden Massenspektrometern, vergleichen Tausende von Datenpunkten und optimieren den Prozess monatelang, nur um diese eine Eigenschaft zu treffen. Es ist kein Zufall, dass die erfolgreichsten Biosimilare von Unternehmen kommen, die über jahrzehntelange Erfahrung mit Zellkultur und Analytik verfügen.

Skalierung: Von der Petrischale zum Bioreaktor

Was in einem Labor mit 1 Liter funktioniert, funktioniert nicht automatisch in einem Bioreaktor mit 2.000 Litern. In kleinen Behältern ist die Mischung homogen, die Temperatur gleichmäßig, der Sauerstoff gut verteilt. In großen Behältern entstehen Strömungsverwirbelungen, Temperaturgradienten, ungleichmäßige Nährstoffverteilung. Die Zellen fühlen sich anders - und produzieren ein anderes Protein. Um das zu lösen, müssen Hersteller die gesamte Prozessumgebung neu kalibrieren: Wie schnell muss gerührt werden? Welche Luftmenge braucht man? Wie wird der Nährstoff nachgefüllt? Und das alles, ohne die Zellen zu stressen. Viele kleine Firmen scheitern hier, weil sie sich keine großen Bioreaktoren leisten können oder keine Kapazitäten haben, neue Produktionshallen zu bauen. Die Investitionen liegen oft bei mehreren hundert Millionen Euro - und das, bevor das erste Medikament überhaupt vermarktet wird.

Kälteketten und Handhabung: Ein Produkt, das leicht zerbricht

Biosimilare sind empfindlich. Sie vertragen keine hohen Temperaturen, keine starken Schüttelbewegungen, keine Luftblasen. Bereits während der Abfüllung, beim Transport oder in der Lagerung können sie beschädigt werden. Ein gebrochener Beutel, ein falsch eingestellter Kühlschrank - und eine ganze Charge ist verloren. Das ist nicht nur teuer, das ist auch riskant. Ein Ausfall kann zu Lieferengpässen führen - und Patienten bleiben ohne Behandlung. Deshalb setzen immer mehr Hersteller auf geschlossene, automatisierte Systeme. Roboter füllen ab, Sensoren überwachen die Temperatur in Echtzeit, und die Verpackung erfolgt unter kontrollierten Bedingungen. Jeder Schritt wird dokumentiert, jeder Fehler protokolliert. Es ist kein Produktionsprozess mehr - es ist ein hochsensibles Logistik- und Qualitätsmanagementsystem.

Regulatorische Hürden: Der Weg zur Zulassung

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und die amerikanische FDA verlangen mehr als nur „ähnlich“. Sie verlangen: identisch in Wirkung, identisch in Sicherheit, identisch in Qualität. Dafür müssen Hersteller nicht nur chemische Analysen vorlegen, sondern auch klinische Studien durchführen - oft mit mehreren hundert Patienten. Die Daten müssen zeigen, dass das Biosimilar genauso wirkt wie das Original, ohne zusätzliche Risiken. Und das in jeder Region: Europa, USA, Japan, China - jede Behörde hat eigene Anforderungen. Die Zulassung dauert oft fünf bis sieben Jahre. Und selbst nach der Zulassung muss der Hersteller kontinuierlich nachweisen, dass jede neue Charge den gleichen Standards entspricht. Das bedeutet: Jede Charge wird neu geprüft. Kein „einmal genehmigt, immer gut“. Es ist eine ständige Prüfung - und das kostet Zeit, Geld und Expertise.

Technologische Lösungen: Single-Use, Automatisierung, KI

Um diese Hürden zu meistern, nutzen die führenden Hersteller neue Technologien. Single-Use-Bioreaktoren - Einwegbehälter aus Kunststoff - haben die Branche verändert. Sie brauchen keine Reinigung, keine Validierung, keine lange Stillstandszeit zwischen den Chargen. Das erhöht die Flexibilität und senkt das Risiko von Kontaminationen. Parallel dazu kommen automatisierte Systeme zum Einsatz, die menschliche Fehler minimieren. Und dann gibt es noch Künstliche Intelligenz: Algorithmen analysieren Millionen von Produktionsdaten und erkennen Muster, die Menschen übersehen. Sie sagen voraus, wann eine Charge abweicht - bevor sie abgefüllt wird. Diese Technologien machen Biosimilare nicht einfacher, aber sie machen sie produzierbar. Ohne sie wäre die Herstellung kaum wirtschaftlich.

Markt und Zukunft: Wer bleibt, wer geht?

Der Markt für Biosimilare wächst rasant. 2022 waren es 7,9 Milliarden Dollar, bis 2030 sollen es über 58 Milliarden sein. Aber nur wenige Unternehmen können mithalten. Die Kosten für Forschung, Entwicklung, Produktion und Zulassung sind so hoch, dass nur etablierte Biotech-Unternehmen oder große Pharmakonzerne überleben. Kleine Firmen, die nicht über die nötige Infrastruktur oder die analytische Expertise verfügen, scheitern. Die Branche konsolidiert sich. Die Zukunft liegt in komplexeren Biosimilaren - wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten oder bispezifischen Antikörpern. Doch diese Produkte sind noch viel schwerer herzustellen. Sie erfordern zusätzliche Reinigungsschritte, komplexe Faltungsprozesse, neue Analysemethoden. Wer hier erfolgreich sein will, muss nicht nur ein Pharmahersteller sein. Er muss ein Technologieunternehmen sein - mit Laboren, Robotern, Datenwissenschaftlern und einer Kultur der Perfektion.

Warum das alles zählt

Biosimilare sind nicht nur ein wirtschaftliches Geschäft. Sie sind ein Weg, teure Biologika erschwinglicher zu machen. Ein Medikament, das 10.000 Euro pro Jahr kostet, kann mit einem Biosimilar auf 3.000 Euro fallen - und das bei gleicher Wirksamkeit. Aber das funktioniert nur, wenn die Herstellung funktioniert. Wenn die Zellen stabil arbeiten, wenn die Analytik präzise ist, wenn die Kälteketten intakt bleiben. Jeder Fehler in der Produktion kann Patienten gefährden. Deshalb ist die Herstellung von Biosimilaren nicht nur eine technische Herausforderung. Sie ist eine ethische Verantwortung. Und sie ist eine der komplexesten industriellen Leistungen, die die moderne Medizin heute hervorbringt.